转移性骨肉瘤治疗的最新进展
摘要
几十年来，转移性骨肉瘤的生存率一直没有提高，因为化疗是除手术外的一种治疗方法。超过三分之二的转移性骨肉瘤患者，其中许多是儿童或青少年，未能表现出持久的反应，最终死于疾病。通过动物研究和新治疗方法的早期试验，通过确定候选治疗方法，已经做出了一致的努力来提高生存率，但不幸的是，这项工作对转移性骨肉瘤患者的生存率的改善微乎其微。这篇综述总结了转移性骨肉瘤治疗的临床试验以及临床前研究的数据，这些研究报告了新药在体内治疗转移性骨肉癌的疗效。还讨论了关于设计动物研究和临床试验以提高转移性骨肉瘤患者生存结果的考虑因素。
2.已发表试验的结果
2.1化疗
局限性疾病患者的标准新辅助和辅助MAP化疗方案也适用于转移性疾病患者，在尝试通过转移切除术切除病变之前和之后[23]。
已经探索了各种替代和添加，但不幸的是，没有一种能提高转移性骨肉瘤患者的生存率。
据报道，新一代蒽环类药物，如吡柔比星，具有更好的肿瘤吸收和降低的毒性，已被研究作为阿霉素的替代品[26]。一项针对23名被诊断为复发或难治性骨肉瘤的患者的试验，用吡柔比星和顺铂治疗，中位总生存率为10个月[26]。尽管疗效有限，但鉴于所有有反应的复发患者都患有转移性疾病，作者建议对更多患者进行随访试验[26]。
培美曲塞是一种索拉非尼是另一种多靶点TKI，已在骨肉瘤患者中得到充分研究。在一项针对35名转移性或晚期骨肉瘤患者的II期试验中，索拉非尼治疗降低了14%的患者的肿瘤负担，但只有29%的患者在开始治疗的6个月内没有进展[87]。随后的索拉非尼II期试验包括依维莫司，希望阻断mTOR通路，这可能会对TKI抑制产生耐药性[88]。66%的患者因治疗相关毒性而需要减少剂量。令人鼓舞的是，45%的患者在六个月内没有出现疾病进展，尽管只有5%的患者存活了两年以上[88]。
卡博扎替尼是VEGFR2和MET的抑制剂，在一项II期临床试验中对43名骨肉瘤患者进行了研究[89]，其中39名患者有肺转移。观察到与索拉非尼试验相似的结果，6个月无进展生存率为33%，只有5名患者出现复发3.动物研究
已经发表了许多研究，使用小鼠模型评估候选治疗转移性骨肉瘤的疗效。这些模型通常是通过将人或鼠骨肉瘤细胞原位或皮下注射到小鼠中产生的，在实验过程中，这些细胞可以转移到肺部（表2）。在这些模型中原发性肿瘤的存在使得很难确定转移负担的减少是否是治疗小鼠的原发性较小肿瘤、向肺部接种较少细胞的结果，和/或治疗是否直接作用于已建立的转移。在接受治疗的小鼠中，转移灶的大小（以及转移灶的数量）的减少可能意味着该治疗针对肺部的骨肉瘤细胞。需要进一步的研究来证实这些结果。原发性肿瘤通常在临床环境中通过手术切除，但由于后勤和伦理原因，动物研究很少对其进行建模。令人清醒的是，之前描述的临床试验未能概括使用临床前动物模型发表的令人兴奋的疗效。这种不匹配可能反映了这些动物模型的不足，此外还有一种倾向于报告阳性结果的发表偏见，这可能在临床前研究中比临床研究更为突出。
通过静脉注射将骨肉瘤细胞直接接种到肺部可用于建立没有原发肿瘤的转移模型（对患者肿瘤通过手术切除的情况进行建模）[146147148149150]。这些骨肉瘤的“实验性转移”临床前模型使研究人员能够具体评估一种新的治疗方法是否能有效靶向肺转移。
尽管这些模型是一个强大的工具，但除非研究人员在转移形成后开始治疗，否则很难确定药物是否对已确定的转移有活性。
4.当前临床试验
在目前正在进行的转移性骨肉瘤临床试验中，几乎一半正在评估免疫疗法，如米法莫肽、IL-2或PD-1抑制剂（表3，图1）。酪氨酸激酶抑制剂也引起了人们的兴趣，多项试验扩展了这类有前景的药物的已发表数据，包括瑞戈非尼[85，86]。图1。目前正在临床试验中评估治疗转移性骨肉瘤的疗法及其作用机制。
表3。正在进行的转移性骨肉瘤临床试验总结。
5.未来发展方向
尽管为改善被诊断为骨肉瘤的患者（包括那些有明显转移的患者）的预后做出了大量努力，但在评估新疗法的临床试验中报告的患者的生存率充其量只能适度提高。长期寻求的大幅提高患者生存率似乎需要额外的基础生物学研究和开发涉及相关分子靶点的药物，然后进行精心设计的动物实验和II期临床试验，有望确定有前景的候选疗法，用于III期试验的评估。优化的临床试验设计将加速实现这一目标。
5.1.二期试验中的终点和比较器
与骨肉瘤相关的矿化限制了放射学成像监测肿瘤对新辅助治疗反应的效用[173174]。术前化疗后切除的原发性肿瘤的组织学评估具有很强的预后价值，尽管这种相关性的强度随着治疗强度的增加而减弱[175]。治疗后的长期生存取决于转移的消除（无论是否可检测），因此原发肿瘤对化疗反应的预测能力意味着构成患者原发肿瘤及其转移的细胞往往表现出类似的化疗敏感性。因此，令人惊讶的是，在Bacci等人研究的一半患者中，仅记录到原发性肿瘤和同步转移之间一致的组织学反应，并且在一些患者的多发转移中观察到异质性反应[34]。
6.结论
以上总结的骨肉瘤临床试验中，很少有比预期更好的生存结果，这表明大多数转移性骨肉瘤患者的生存结果的显著改善可能需要靶向一种新的过程或分子，这与迄今为止临床试验中使用的药物不同。希望正在进行的临床前研究能够发现这种改变游戏规则的新靶点。除非这些方法取得成果，否则，通过组装一组在患者亚群中表现出疗效的治疗方法，再加上开发生物标志物分析，为个别患者量身定制治疗方法，有望延长一些骨肉瘤患者的寿命。
作者贡献
起草和准备原始草案，M.A.H。；审查和编辑手稿C.J.H.和M.A.H。；资金收购，C.J.H.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。
基金
这项研究由儿童癌症项目、癌症维多利亚委员会（拨款1145995）和Tour De Cure资助。APC由拉筹伯大学资助。
参考文献
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